Glyxambi 25 mg 5 mg Com 30 Comprimidos
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Descrição
Glyxambi Com 30 Comprimidos
- Empagliflozina 25 mg;
- Linagliptina 5 mg.
Especificações
Glyxambi®
empagliflozina
linagliptina
APRESENTAÇÕES
Comprimidos revestidos de 10 mg/5 mg: embalagens com 30 comprimidos.
Comprimidos revestidos de 25 mg/5 mg: embalagens com 10 ou 30 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
GLYXAMBI 10 mg/5 mg: cada comprimido revestido contém 10 mg de empagliflozina e 5 mg de
linagliptina.
Excipientes: manitol, amido (pré-gelatinizado e de milho), copovidona, crospovidona, talco, estearato de
magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, óxido de ferro amarelo.
GLYXAMBI 25 mg/5 mg: cada comprimido revestido contém 25 mg de empagliflozina e 5 mg de
linagliptina.
Excipientes: manitol, amido (pré-gelatinizado e de milho), copovidona, crospovidona, talco, estearato de
magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, óxido de ferro vermelho
1. INDICAÇÕES
GLYXAMBI é indicado para melhorar o controle glicêmico em adultos com diabetes mellitus tipo 2,
associado ao tratamento com metformina, dieta e exercícios físicos. GLYXAMBI pode ser usado como
tratamento inicial em pacientes não elegíveis ao tratamento com metformina.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Um total de 2.173 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e controle glicêmico inadequado
participaram dos estudos clínicos de segurança e eficácia de GLYXAMBI. 1.005 pacientes foram tratados
com GLYXAMBI 10 mg ou 25 mg, e linagliptina 5 mg. Os pacientes participantes dos estudos foram
tratados por até 24 ou 52 semanas.
GLYXAMBI adicionado à metformina1
Em um estudo fatorial com pacientes com DM2 sem controle glicêmico adequado em uso de metformina,
a associação do tratamento com GLYXAMBI 10 mg/5 mg e GLYXAMBI 25 mg/5 mg durante 24 semanas
forneceu melhoras estatisticamente significativas na hemoglobina glicada (HbA1c) e glicemia de jejum
(GPJ), comparadas à linagliptina 5 mg e também à empagliflozina 10 ou 25 mg. Em comparação com a
linagliptina 5 mg, GLYXAMBI proporcionou melhoras estatisticamente significativas no peso corporal.
O estudo foi conduzido conforme os principais critérios de inclusão e exclusão a seguir:
• Critérios de inclusão: pacientes adultos com DM2, ≥18 anos, IMC ≤45 Kg/m2
, HbA1c >7 a ≤10,5%
com uso prévio de metformina.
• Critérios de exclusão: hiperglicemia não controlada (glicemia >240 mg/dL após uma noite de jejum
confirmada), tratamento com qualquer antidiabético que não metformina até 12 semanas antes da
randomização, TFG <60 mL/min/1,73 m2 (MDRD), síndrome coronariana aguda, acidente vascular
cerebral ou ataque isquêmico transitório até 3 meses antes do consentimento informado, cirurgia
bariátrica nos últimos 2 anos, uso de medicamentos para obesidade nos últimos 3 meses anteriores ao
consentimento.
Uma maior proporção de pacientes com HbA1c basal ≥7,0% e tratados com GLYXAMBI conseguiu atingir
um alvo de HbA1c <7% em comparação com as substâncias ativas individuais (Tabela 1). Após o
tratamento de 24 semanas com empagliflozina/linagliptina, ambas as pressões sanguíneas sistólica (PAS)
e diastólica (PAD) foram reduzidas, -5,6 / -3,6 mmHg (p <0,001 versus linagliptina 5 mg para PAS e PAD)
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para GLYXAMBI 25 mg/5 mg e -4,1 / - 2,6 mmHg (p <0,05 versus linagliptina 5 mg para PAS, não
significativo para PAD) para GLYXAMBI 10 mg/5 mg.
Foram observadas reduções clinicamente significativas na HbA1c (Tabela 1) e nas pressões sanguíneas
sistólica e diastólica na semana 52, -3,8 / -1,6 mmHg (p <0,05 versus linagliptina 5 mg para PAS e PAD)
para GLYXAMBI 25 mg/5 mg e -3.1 / -1,6 mmHg (p <0,05 versus linagliptina 5 mg para PAS, não
significativo para PAD) para GLYXAMBI 10 mg/5 mg.
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Farmacodinâmica
Associação empagliflozina-linagliptina
GLYXAMBI combina dois medicamentos anti-hiperglicemiantes com mecanismos de ação
complementares para melhorar o controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2: a empagliflozina,
um inibidor do co-transportador sódio-glicose 2 (SGLT-2), e a linagliptina, um inibidor da dipeptidil
dipeptidase tipo 4 (DPP-4).
A associação de empagliflozina e linagliptina, após a administração oral de dose única, apresentou um
efeito superior no controle glicêmico (medido por teste de tolerância oral à glicose - TTOG) conforme
comparado às respectivas monoterapias testadas em ratos ZDF diabéticos.
Empagliflozina
A empagliflozina é um inibidor competidor reversível, altamente potente e seletivo do SGLT-2 (cotransportador de sódio e glicose 2) com um IC50 de 1,3 nM que tem uma seletividade 5.000 vezes maior em
relação ao SGLT-1 (co-transportador de sódio e glicose 1) humano (IC50 de 6.278 nM), responsável pela
reabsorção de glicose no intestino. No rim, a glicose filtrada é quase completamente reabsorvida por SGLT2 (até 90%) e em menor grau, por SGLT-1 localizado nos segmentos S1 e S3 do túbulo proximal do néfron,
respectivamente. Através da inibição da reabsorção de glicose pelo rim, a empagliflozina leva a uma
excreção urinária aumentada de glicose, que desencadeia a redução da glicemia após administração oral
única, bem como com o tratamento crônico. Além disso, o efeito glicosúrico da empagliflozina leva à perda
de calorias, com consequente redução do peso corporal de pacientes com DM2.
A empagliflozina melhora o controle glicêmico em pacientes com DM2, reduzindo a reabsorção renal de
glicose. A quantidade de glicose removida pelo rim através deste mecanismo glicosúrico é dependente da
concentração de glicose no sangue e da taxa de filtração glomerular. Através da inibição do SGLT-2 em
pacientes com DM2 e hiperglicemia, a glicose em excesso é excretada na urina.
O mecanismo de ação da empagliflozina é independente de insulina e contribui para um baixo risco de
hipoglicemia.
A glicosúria observada com empagliflozina é acompanhada por diurese leve, a qual pode contribuir para a
redução moderada e sustentada da pressão arterial.
Linagliptina
A linagliptina é um inibidor da enzima DPP-4, uma enzima que está envolvida na inativação dos hormônios
incretínicos GLP-1 e GIP (peptídeo-1 semelhante ao glucagon, polipeptídios insulinotrópicos dependentes
de glicose). A linagliptina se liga de forma muito eficaz à DPP-4 de maneira reversível e, assim, leva a um
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aumento sustentado e prolongamento dos níveis de incretinas ativas. A linagliptina se liga de forma seletiva
à DPP-4 e exibe uma seletividade >10.000 vezes versus a atividade de DPP-8 ou DPP-9 in vitro. GLP-1 e
GIP aumentam a biossíntese de insulina e a secreção de células beta pancreáticas na presença de níveis
normais e elevados de glicemia. Além disso, o GLP-1 também reduz a secreção de glucagon pelas células
alfa pancreáticas, resultando em uma redução na produção de glicose hepática. A linagliptina, através do
aumento da meia-vida das incretinas, aumenta a secreção de insulina e reduz a secreção de glucagon de
forma dependente da glicose, resultando assim em melhora na homeostase glicêmica.
Farmacocinética
Farmacocinética da Associação em Dose Fixa
As farmacocinéticas da empagliflozina e linagliptina foram extensivamente caracterizadas em voluntários
saudáveis e pacientes com DM2. Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na
farmacocinética entre voluntários saudáveis e pacientes com DM2.
Farmacocinética das substâncias ativas individuais
Empagliflozina:
Absorção
Após a administração oral, a empagliflozina foi rapidamente absorvida, com as concentrações plasmáticas
de pico ocorrendo em uma tmáx mediana de 1,5 h após a dose. As concentrações plasmáticas reduziram de
maneira bifásica, com uma fase de distribuição rápida e uma fase terminal relativamente lenta.
Com a administração uma vez ao dia, as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio de
empagliflozina foram alcançadas até a quinta dose. A exposição sistêmica aumentou de forma proporcional
à dose, para dose única e no estado de equilíbrio, sugerindo farmacocinética linear em relação ao tempo.
A ingestão de uma refeição calórica e rica em gorduras antes da administração de 25 mg de empagliflozina
resultou em exposição ligeiramente menor comparada à condição em jejum. O efeito não foi considerado
clinicamente relevante e a empagliflozina pode ser administrada com ou sem alimento.
Distribuição
O volume de distribuição aparente no estado de equilíbrio foi estimado em 73,8 L, com base na análise
farmacocinética da população. Após a administração de uma solução oral de [14C]-empagliflozina a sujeitos
saudáveis, a compartimentação de células vermelhas foi de aproximadamente 36,8% e a ligação a proteínas
plasmáticas foi de 86,2%.
Biotransformação
Não foram detectados metabólitos importantes de empagliflozina no plasma humano e os metabólitos mais
abundantes foram três conjugados de glicuronídeo (2-O-, 3-O-, e 6-O-glicuronídeo). A exposição sistêmica
de cada metabólito foi inferior a 10% do material total relacionado ao medicamento. Estudos in vitro
sugeriram que a via primária de metabolismo de empagliflozina em seres humanos é a glicuronidação pelas
uridinas 5'-difosfo-glicuronosiltransferases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 e UGT1A9.
Eliminação
A meia-vida de eliminação terminal aparente de empagliflozina foi estimada em 12,4 h e a depuração oral
aparente foi de 10,6 L/h com base na análise de farmacocinética da população. As variabilidades
intersujeitos e residuais para depuração de empagliflozina oral foram de 39,1% e 35,8%, respectivamente.
Compatível com a meia-vida, foi observada acumulação de até 22% em relação à AUC plasmática em
estado de equilíbrio. Após a administração de uma solução oral de [14C]-empagliflozina a sujeitos
saudáveis, aproximadamente 95,6% da radioatividade relacionada ao medicamento foi eliminada nas fezes
(41,2%) ou na urina (54,4%). A maioria da radioatividade relacionada ao medicamento recuperada nas
fezes foi o medicamento precursor inalterado e aproximadamente metade da radioatividade relacionada ao
medicamento excretada na urina foi o medicamento precursor inalterado.
Linagliptina:
Absorção
Após a administração oral, a linagliptina foi rapidamente absorvida, com as concentrações plasmáticas de
pico ocorrendo em uma tmáx mediana de 1,5 horas após a dose.
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Após a administração uma vez ao dia, as concentrações plasmáticas de estado de equilíbrio foram
alcançadas até a terceira dose. A AUC plasmática aumentou aproximadamente 33% após doses de 5 mg no
estado de equilíbrio, em comparação à primeira dose. Os coeficientes de variação intrassujeitos e
intersujeitos para AUC foram pequenos (12,6% e 28,5%, respectivamente). A AUC plasmática aumentou
de maneira menor do que proporcional à dose.
A biodisponibilidade absoluta de linagliptina é de aproximadamente 30%. Uma vez que a administração
concomitante de uma refeição calórica e hiperlipídica com linagliptina não tem efeito clinicamente
relevante sobre a farmacocinética, linagliptina pode ser administrada com ou sem alimento.
Distribuição
Como resultado da ligação tecidual, o volume de distribuição aparente médio no estado de equilíbrio após
uma dose única intravenosa de 5 mg de linagliptina a sujeitos saudáveis é de aproximadamente 1110 litros,
indicando que linagliptina é extensivamente distribuída aos tecidos. A ligação de linagliptina a proteínas
plasmáticas é dependente da concentração, reduzindo de aproximadamente 99% em 1 nmol/L para 75-89%
em ≥30 nmol/L, refletindo a saturação da ligação à DPP-4 com a concentração aumentada de linagliptina.
Em concentrações altas, onde a ligação à DPP-4 é completamente saturada, 70-80% de linagliptina se ligou
a outras proteínas plasmáticas além da DPP-4, portanto, 20-30% não estavam ligados no plasma.
Biotransformação
O metabolismo desempenha um papel secundário na eliminação de linagliptina. Após uma dose oral de 10
mg de [14C] linagliptina, apenas 5% da radioatividade foi excretada na urina. O principal metabólito com
uma exposição relativa de 13,3% de linagliptina no estado de equilíbrio foi farmacologicamente inativo e,
assim, não contribui para a atividade inibitória de DPP-4 plasmática pela linagliptina.
Eliminação
As concentrações plasmáticas reduziram de maneira pelo menos bifásica, com uma meia-vida terminal
longa (mais de 100 horas), que é principalmente relacionada à ligação forte e saturável de linagliptina à
DPP-4 e não contribui para a acumulação do medicamento. A meia-vida efetiva para acumulação, como
determinada a partir da administração oral de doses múltiplas de 5 mg de linagliptina, é de
aproximadamente 12 horas.
Após a administração de uma dose oral de [14C] linagliptina a sujeitos saudáveis, aproximadamente 85%
da radioatividade administrada foi eliminada nas fezes (80%) ou na urina (5%), dentro de 4 dias da
administração. A depuração renal no estado de equilíbrio foi de aproximadamente 70 mL/min.
Populações específicas:
Comprometimento Renal
Com base na farmacocinética, nenhum ajuste de dose para GLYXAMBI é recomendado para pacientes
com comprometimento renal.
Empagliflozina: Em pacientes com comprometimento renal (CR) leve (TFGe: 60 - <90 mL/min/1,73 m2), moderado (TFGe:
30 - <60 mL/min/1,73 m2), grave (TFGe: <30 mL/min/1,73 m2) e pacientes com doença renal em estágio
terminal (DRT), a AUC de empagliflozina aumentou em aproximadamente 18%, 20%, 66% e 48%,
respectivamente, em comparação aos sujeitos saudáveis. Os níveis plasmáticos de pico foram semelhantes
em pacientes com CR moderado e DRT, em comparação aos sujeitos saudáveis. Os níveis plasmáticos de
pico foram aproximadamente 20% maiores nos pacientes com CR leve e grave, comparado aos sujeitos
saudáveis. A análise de farmacocinética da população mostrou que a depuração aparente de empagliflozina
oral diminuiu com a redução da TFGe, levando a um aumento na exposição ao medicamento. Com base na
farmacocinética, não é recomendado qualquer ajuste de dose em pacientes com comprometimento renal.
Linagliptina:
Um estudo foi conduzido para comparar a farmacocinética em pacientes com comprometimento renal (CR)
leve (50 a <80 mL/min), moderado (30 a <50 mL/min) e grave (<30 mL/min) e pacientes com doença renal
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em estágio terminal (DRT) em hemodiálise. Além disso, pacientes com DM2 e CR grave (<30 mL/min)
foram comparados aos pacientes com DM2 com função renal normal.
Em condições de estado de equilíbrio, a exposição à linagliptina em pacientes com CR leve foi comparável
aos sujeitos saudáveis. Em pacientes com CR moderado, foi observado um aumento moderado na exposição
de cerca de 1,7 vezes comparado ao controle. A exposição em pacientes com DM2 e CR grave foi
aumentada em cerca de 1,4 vezes comparado aos pacientes com DM2 e função renal normal. As predições
de estado de equilíbrio para a AUC de linagliptina em pacientes com DRT indicaram exposição comparável
à de pacientes com CR moderado ou grave. Além disso, não é esperado que a linagliptina seja eliminada
em um grau terapeuticamente significativo pela hemodiálise ou diálise peritoneal. Além disso, insuficiência
renal leve não teve efeito sobre a farmacocinética de linagliptina em pacientes com DM2, como avaliado
pelas análises de farmacocinética da população.
Comprometimento hepático
Com base na farmacocinética das duas substancias ativas individuais, não é recomendado ajuste de dose de
GLYXAMBI para pacientes com comprometimento hepático.
Índice de Massa Corporal (IMC)
Não é necessário ajuste de dose para GLYXAMBI com base no IMC. O índice de massa corporal não teve
efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética de empagliflozina ou de linagliptina com base na
análise de farmacocinética da população.
Gênero
Não é necessário ajuste de dose para GLYXAMBI. O gênero não teve efeito clinicamente relevante sobre
a farmacocinética de empagliflozina ou linagliptina com base na análise de farmacocinética da população.
Etnia
Não é necessário ajuste de dose para GLYXAMBI com base na análise de farmacocinética da população e
nos estudos de fase I específicos.
Pacientes Idosos
A idade não teve um impacto clinicamente significativo sobre a farmacocinética de empagliflozina ou
linagliptina com base na análise de farmacocinética da população. Os sujeitos idosos (65 a 80 anos)
apresentaram concentrações plasmáticas de linagliptina comparáveis aos sujeitos mais jovens.
Pacientes Pediátricos
Não foram realizados estudos para caracterizar a farmacocinética de empagliflozina ou linagliptina em
pacientes pediátricos.
Avaliação in vitro de interações medicamentosas:
Empagliflozina:
A empagliflozina não inibe, inativa ou induz as isoformas de CYP450. Dados in vitro sugerem que a via
primária de metabolismo de empagliflozina em seres humanos é a glucuronidação pelas uridina 5'-difosfoglucuronosiltransferases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 e UGT1A9. A empagliflozina não inibe UGT1A1.
Em doses terapêuticas, o potencial de empagliflozina de inibir de forma reversível ou inativar as principais
isoformas de CYP450 ou UGT1A1 é remoto. As interações medicamentosas que envolvem as principais
isoformas de CYP450 ou UGT1A1 com empagliflozina e substratos destas enzimas administrados
concomitantemente são, portanto, consideradas improváveis.
A empagliflozina é um substrato para a glicoproteína-P (P-gp) e a proteína de resistência ao câncer de mama
(BCRP), mas não inibe estes transportadores de efluxo em doses terapêuticas. Com base em estudos in
vitro, a empagliflozina é considerada improvável de causar interações com medicamentos que são
substratos de P-gp. A empagliflozina é um substrato dos transportadores de captação humanos OAT3,
OATP1B1 e OATP1B3, mas não de OAT1 e OCT2. A empagliflozina não inibe quaisquer destes
transportadores de captação humanos em concentrações plasmáticas clinicamente relevantes e, como tal,
as interações medicamentosas com substratos destes transportadores de captação são consideradas
improváveis.
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Linagliptina:
A linagliptina é um competidor fraco e um inibidor de CYP3A4 baseado no mecanismo fraco a moderado,
mas não inibe outras isoenzimas de CYP. Não é um indutor de isoenzimas de CYP.
A linagliptina é um substrato de glicoproteína-P e inibe o transporte de digoxina mediado por glicoproteínaP com baixa potência. Com base nestes resultados e em estudos de interação medicamentosa in vivo, a
linagliptina é considerada improvável de causar interações com outros substratos de P-gp.
A linagliptina foi um substrato para OATP8-, OCT2-, OAT4-, OCTN1- e OCTN2, sugerindo uma possível
captação hepática mediada por OATP8, captação renal mediada por OCT2 e OAT4-, secreção e reabsorção
renal de linagliptina mediada por OCTN1- e OCTN2 in vivo. As atividades de OATP2, OATP8, OCTN1,
OCT1 e OATP2 foram ligeira a fracamente inibidas por linagliptina.
Avaliação in vivo de interações medicamentosas:
Não foram observadas interações clinicamente significativas quando a empagliflozina ou a linagliptina
foram administradas concomitantemente com outros medicamentos comumente utilizados. Com base nos
resultados de estudos de farmacocinética, não é recomendado ajuste de dose de GLYXAMBI quando
administrado concomitantemente com medicamentos comumente prescritos.
Empagliflozina:
A empagliflozina não apresentou efeito clinicamente relevante na farmacocinética de linagliptina,
metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, varfarina, digoxina, verapamil, ramipril, sinvastatina,
torasemida, hidroclorotiazida e contraceptivos orais quando administrados concomitantemente em
voluntários saudáveis. Aumentos na exposição geral (AUC) de empagliflozina foram observados após a
administração concomitante com genfibrozil (59%), rifampicina (35%) ou probenecida (53%). Estas
alterações não foram consideradas clinicamente significativas.
Diuréticos
A empagliflozina pode ter efeito aditivo ao efeito diurético de tiazida e diuréticos de alça e pode aumentar
o risco de desidratação e hipotensão.
Linagliptina:
A linagliptina não apresenta efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética de metformina,
glibenclamida, sinvastatina, pioglitazona, varfarina, digoxina, empagliflozina ou contraceptivos orais,
fornecendo evidências in vivo de uma baixa propensão a causar interações medicamentosas com substratos
de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glicoproteína-P e transportador catiônico orgânico (OCT).
Foram observadas alterações na exposição geral (AUC) de linagliptina após a administração concomitante
com ritonavir (aumento de aprox. 2 vezes) e rifampicina (redução de 40%). Estas alterações não foram
consideradas clinicamente significativas.
4. CONTRAINDICAÇÕES
GLYXAMBI é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade à empagliflozina ou à linagliptina, ou
a qualquer um dos excipientes, e em pacientes com insuficiência renal grave (TFGe < 30 mL/min/1,73m2
),
incluindo pacientes em diálise. A experiência terapêutica de GLYXAMBI em pacientes com
comprometimento renal grave é limitada.
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
GLYXAMBI não deve ser utilizado em pacientes com diabetes tipo 1.
Cetoacidose diabética
Casos de cetoacidose diabética (CAD), uma condição grave com risco de vida e necessidade de
hospitalização urgente, têm sido relatados em pacientes tratados com empagliflozina, incluindo casos fatais.
Em um número de casos relatados, a apresentação desta condição foi atípica com valores de glicemia
discretamente aumentados, abaixo de 250 mg/dL.
O risco de cetoacidose diabética deve ser considerado no caso de sintomas não específicos como náusea,
vômito, anorexia, dor abdominal, sede excessiva, dificuldade de respiração, confusão, cansaço anormal e
sonolência.
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Os pacientes devem ser imediatamente avaliados para cetoacidose se estes sintomas ocorrem
independentemente do nível de glicemia. Se houver suspeita de cetoacidose, o tratamento com
GLYXAMBI deve ser interrompido, o paciente deve ser avaliado e tratamento imediato deve ser instituído.
Pacientes que podem estar sob risco maior de cetoacidose enquanto estiverem tomando GLYXAMBI
incluem aqueles sob uma dieta com restrição de carboidratos (visto que a associação pode aumentar ainda
mais a produção de corpos cetônicos), pacientes com doenças agudas, doenças pancreáticas sugerindo
deficiência de insulina (por exemplo, diabetes tipo 1, histórico de pancreatite ou cirurgia no pâncreas),
redução da dose de insulina (incluindo a falha da bomba de insulina), abuso de álcool , desidratação grave
e pacientes com histórico de cetoacidose. GLYXAMBI deve ser usado com precaução nestes pacientes.
Deve-se ter cautela ao reduzir a dose de insulina. Em pacientes tratados com GLYXAMBI deve-se
considerar monitoramento da cetoacidose e interrupção temporária de GLYXAMBI em situações clínicas
conhecidas por predispor à cetoacidose (por exemplo, jejum prolongado devido à doença aguda ou cirurgia).
Nestas situações, considerar o monitoramento de cetonas, mesmo que o tratamento com GLYXAMBI tenha
sido interrompido.
Fasciíte necrosante do períneo (gangrena de Fournier)
Foram relatados casos pós-comercialização de fasciíte necrosante do períneo (também conhecida como
gangrena de Fournier), uma infecção necrosante rara, porém grave e com risco de vida, em pacientes do
sexo feminino e masculino com diabetes mellitus tratados com inibidores de SGLT-2, incluindo a
empagliflozina. Casos graves incluíram hospitalização, cirurgias múltiplas e óbito.
Pacientes tratados com GLYXAMBI que apresentem dor ou sensibilidade, vermelhidão, inchaço na área
genital ou do períneo, febre e mal-estar devem ser avaliados para fasciíte necrosante. Se houver suspeita, o
uso de GLYXAMBI deve ser descontinuado e tratamento imediato deve ser iniciado (incluindo antibióticos
de amplo espectro e desbridamento cirúrgico, se necessário).
Hipoglicemia
Em estudos clínicos de linagliptina ou de empagliflozina como parte da terapia de associação com agentes
não conhecidos por causar hipoglicemia (metformina, tiazolidinedionas) as taxas de hipoglicemia relatadas
com linagliptina ou empagliflozina foram semelhantes às taxas em pacientes que receberam placebo.
Deve-se tomar cuidado quando GLYXAMBI for utilizado em associação com uma sulfonilureia ou
insulina. Pode ser considerada uma redução da dose da sulfonilureia ou insulina.
Pancreatite
Pancreatite aguda foi observada em pacientes que receberam linagliptina. Se houver suspeita de pancreatite,
GLYXAMBI deve ser descontinuado.
Uso em pacientes com comprometimento renal
Em condições clínicas agudas nas quais haja um declínio significativo da função renal, a manutenção clínica
do tratamento com GLYXAMBI deve ser avaliada.
Monitoramento da função renal
Devido ao seu mecanismo de ação, a eficácia de empagliflozina é dependente da função renal. Portanto, é
recomendada a avaliação da função renal antes do início do tratamento com GLYXAMBI e periodicamente
durante o tratamento, pelo menos anualmente.
Uso em pacientes com risco de hipovolemia
Com base no modo de ação dos inibidores de SGLT-2, diurese osmótica acompanhada de glicosúria
terapêutica pode levar a uma modesta redução na pressão arterial. Portanto, deve-se tomar cuidado em
pacientes para os quais uma queda na pressão arterial induzida por empagliflozina poderia representar um
risco, como pacientes com doença prospective conhecida, pacientes em terapia anti-hipertensiva com
histórico de hipotensão ou pacientes com 75 anos de idade ou mais.
No caso de condições que podem levar a perda hídrica (por exemplo, doenças gastrointestinais),
monitoramento cuidadoso da volemia (por exemplo, avaliação física, medições de pressão arterial, exames
laboratoriais incluindo hematócrito) e de eletrólitos é recomendado para os pacientes que recebem
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empagliflozina. Interrupção temporária do tratamento com GLYXAMBI deve ser considerada até que a
perda hídrica seja corrigida.
Infecções no trato urinário
Nos estudos agrupados, duplo-cego, controlados por placebo de 18 a 24 semanas de duração, a frequência
global de infecção do trato urinário relatada como evento adverso foi semelhante nos pacientes tratados
com empagliflozina 25 mg e placebo e maior nos pacientes tratados com empagliflozina 10 mg. Foram
relatados casos pós-comercialização de infecções complicadas do trato urinário incluindo pielonefrite e
urosepse em pacientes tratados com empagliflozina. A interrupção temporária de GLYXAMBI deve ser
considerada em pacientes com infecções complicadas no trato urinário.
Penfigóide bolhoso
Penfigóide bolhoso foi observado em pacientes que tomaram linagliptina. Se houver suspeita de
penfigóide bolhoso, GLYXAMBI deve ser descontinuado.
Artralgia
Artralgia grave e debilitante foi reportada em pacientes que utilizam inibidores da DPP-4. Considere como
uma possível causa de dores graves nas articulações e descontinue o uso do medicamento, se apropriado.
Pacientes idosos
Pacientes com 75 anos de idade ou mais podem estar sob risco elevado de hipovolemia. A experiência
terapêutica com pacientes com 75 anos de idade ou mais é limitada e o início da terapia com GLYXAMBI
nesta população não é recomendado.
Gravidez, Lactação e Fertilidade
Gravidez
Há dados limitados sobre o uso de empagliflozina e linagliptina em gestantes. Estudos pré-clínicos não
indicam efeitos prejudiciais diretos ou indiretos em relação à toxicidade reprodutiva. Como medida de
precaução, recomenda-se evitar o uso de GLYXAMBI durante a gestação, a menos que claramente
necessário.
Lactação
Não existem dados disponíveis em seres humanos sobre a excreção de empagliflozina e linagliptina no
leite.
Dados pré-clínicos disponíveis em animais demonstraram a excreção de empagliflozina e linagliptina no
leite. Não se pode excluir o risco a recém-nascidos ou bebês. Recomenda-se descontinuar a amamentação
durante o tratamento com GLYXAMBI.
Fertilidade
Não foram conduzidos estudos sobre o efeito na fertilidade humana para GLYXAMBI ou suas substâncias
ativas individuais.
Estudos pré-clínicos de empagliflozina isolada e de linagliptina isolada não indicam efeitos prejudiciais
diretos ou indiretos em relação à fertilidade
GLYXAMBI está classificado na categoria de risco B na gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas
Não foram realizados estudos sobre os efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Nos estudos clínicos não foram observadas interações entre as duas substâncias ativas desta associação em
dose fixa.
Estudos de interações medicamentosas com GLYXAMBI e outros medicamentos não foram realizados, no
entanto, foram conduzidos estudos de interações medicamentosas com as substâncias ativas individuais.
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Não foram observadas interações farmacocinéticas clinicamente significantes quando empagliflozina ou
linagliptina foram administradas conjuntamente com outros medicamentos normalmente utilizados. Com
base nos estudos farmacocinéticos, não é necessário nenhum ajuste de dose quando GLYXAMBI é
administrado juntamente com medicamentos normalmente prescritos, com exceção daqueles mencionados
abaixo.
Insulina e sulfonilureias
A insulina e as sulfonilureias podem aumentar o risco de hipoglicemia. Portanto, pode ser necessária uma
dose menor de insulina ou sulfonilureias a fim de reduzir o risco de hipoglicemia quando utilizadas em
combinação com GLYXAMBI (vide “8. POSOLOGIA e MODO DE USAR”).
Diuréticos
A empagliflozina pode ter efeito aditivo ao efeito diurético de tiazida e diuréticos de alça e pode aumentar
o risco de desidratação e hipotensão (vide “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).
Interferência com teste de 1,5-anidroglucitol (1,5-AG)
O monitoramento do controle da glicemia com teste de 1,5-AG não é recomendado, pois as medidas de 1,5-
AG não são confiáveis na avaliação do controle glicêmico nos pacientes em uso de inibidores de SGLT-2.
Utilizar métodos alternativos para monitorar o controle glicêmico.
Indutores e inibidores das enzimas uridinas 5'-difosfo-glicuronosiltransferases (UGT)
A empagliflozina é primariamente metabolizada pela via das uridinas 5'-difosfo-glicuronosiltransferases
(UGT), entretanto, não é esperado efeito clinicamente relevante dos inibidores de UGT sobre a
empagliflozina (vide “3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS”).
O efeito indutor das UGTs sobre a empagliflozina não foi estudado. Deve-se evitar a administração
concomitante com indutores conhecidos das enzimas UGT devido ao risco de diminuição da eficácia de
empagliflozina.
Indutores da glicoproteína P (P-gp) ou isoenzimas CYP3A4
A administração concomitante com rifampicina diminuiu a exposição da linagliptina em 40%, sugerindo
que a eficácia da linagliptina pode ser reduzida quando administrada em combinação com indutores
potentes da glicoproteína P (P-gp) ou da isoenzima CYP3A4 do citocromo P450 (CYP), particularmente
se eles são administrados por longo período (vide “3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS”). Não
foi estudada a administração concomitante com outros potentes indutores da P-gp e CYP3A4, tais como
carbamazepina, fenobarbital e fenitoína.
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Mantenha em temperatura ambiente (15 ºC a 30 ºC). O prazo de validade de GYXAMBI é de 36 meses a
partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Os comprimidos revestidos de GLYXAMBI 10 mg/5 mg são amarelo-claros, triangulares arcados, planos
em ambas as faces, com bordas chanfradas. Em um lado está gravado o símbolo da empresa Boehringer
Ingelheim e no outro está gravado “10/5”.
Os comprimidos revestidos de GYXAMBI 25 mg/5 mg são rosa-claros, triangulares arcados, planos em
ambas as faces, com bordas chanfradas. Em um lado está gravado o símbolo da empresa Boehringer
Ingelheim e no outro está gravado “25/5”.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
A dose inicial recomendada de GLYXAMBI é 10 mg/5mg (empagliflozina 10 mg/ linagliptina 5 mg), uma
vez ao dia.
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A dose pode ser aumentada para GLYXAMBI 25 mg/5 mg (empagliflozina 25 mg/ linagliptina 5 mg), uma
vez ao dia, no caso de pacientes que toleram GLYXAMBI 10 mg/5mg uma vez ao dia e que requerem
controle glicêmico adicional.
GLYXAMBI pode ser ingerido com ou sem alimento.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
Pacientes com comprometimento renal
GLYXAMBI é contraindicado para uso em pacientes com comprometimento renal com TFGe <30
mL/min/1,73 m2
, incluindo pacientes em diálise. A experiência terapêutica de GLYXAMBI em pacientes
com comprometimento renal grave é limitada.
Não é necessário ajuste de dose para pacientes com TFGe ≥30mL/min/1,73 m2
.
Pacientes com comprometimento hepático
Não é recomendado ajuste de dose para pacientes com comprometimento hepático.
Pacientes idosos
Não é recomendado ajuste de dose com base na idade. A experiência terapêutica em pacientes com 75 anos
ou mais é limitada e o início da terapia com GLYXAMBI nesta população não é recomendado.
Pacientes pediátricos
A segurança e eficácia de GLYXAMBI em crianças com menos de 18 anos de idade não foram
estabelecidas. GLYXAMBI não é recomendado para uso em pacientes com menos de 18 anos de idade.
Dose esquecida
Em caso de esquecimento da dose, esta deve ser tomada assim que o paciente se lembrar. Uma dose dupla
não deve ser ingerida no mesmo dia.
Terapia combinada
Quando GLYXAMBI é usado em combinação com uma sulfonilureia ou com insulina, uma dose mais
baixa da sulfonilureia ou insulina pode ser considerada para reduzir o risco de hipoglicemia.
9. REAÇÕES ADVERSAS
Um total de 2.173 pacientes com DM2 participaram de estudos clínicos para avaliar a segurança de
GLYXAMBI, dos quais 1.005 pacientes foram tratados com o medicamento. Em estudos clínicos, os
pacientes foram tratados até 24 ou 52 semanas.
A reação adversa mais frequente foi infecção do trato urinário.
Em geral, o perfil de segurança de GLYXAMBI foi comparável aos perfis de segurança das substâncias
ativas individuais (empagliflozina e linagliptina).
As reações adversas ao medicamento apresentadas abaixo são baseadas nos perfis de segurança da
monoterapia com empagliflozina e linagliptina, e também foram relatadas nos estudos clínicos e
experiências pós-comercialização com GLYXAMBI. Nenhuma reação adversa adicional foi identificada
com GLYXAMBI em comparação com as substâncias ativas individuais.
Classificação das reações adversas por frequência para GLYXAMBI 10 mg/5 mg
(empagliflozina/linagliptina):
Reações comuns (≥ 1/100 e < 1/10): monilíase vaginal, vulvovaginite, balanite e outras infecções
genitais1,2, infecção do trato urinário1,2 (incluindo pielonefrite e urosepse) 5, nasofaringite3, hipoglicemia2
(quando usado com sulfonilureia ou insulina), aumento da micção1,2, tosse3, rash (erupção cutânea) 4,5, lipase aumentada3,6 e aumento dos lipídeos séricos1,7, amilase aumentada3.
Reações incomuns (≥1/1000 e < 1/100): hipersensibilidade3, urticária4, 5, prurido1, disúria1, pancreatite3, hipovolemia1,2 e taxa de filtração glomerular diminuída1,2.
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Reações de frequência desconhecida: angioedema4,5, cetoacidose5, ulceração da boca4, sede1, aumento da
creatinina sérica1,2, aumento do hematócrito1,7, penfigoide bolhoso4 e fasciíte necrosante do períneo (gangrena de Fournier)5
.Classificação das reações adversas por frequência para GLYXAMBI 25 mg/5 mg
(empagliflozina/linagliptina):
Reações comuns (≥ 1/100 e < 1/10): monilíase vaginal, vulvovaginite, balanite e outras infecções
genitais1,2, infecção do trato urinário1,2(incluindo pielonefrite e urosepse)5 nasofaringite3, hipoglicemia2
(quando usado com sulfonilureia ou insulina), aumento da micção1,2, tosse3, prurido1, lipase aumentada3,6 eaumento dos lipídeos séricos1,7. Reações incomuns (≥1/1000 e < 1/100): hipersensibilidade3, angioedema4, 5, disúria1, rash (erupção cutânea) 4,5, hipovolemia1,2, sede1, aumento da creatinina sérica1,2 e taxa de filtração glomerular diminuída1,2, amilase aumentada3.
Reação de frequência desconhecida: urticária4, 5, cetoacidose5, pancreatite3, ulceração da boca4, aumento
do hematócrito1,7, penfigoide bolhoso4 e fasciíte necrosante do períneo (gangrena de Fournier)5
. 1 Derivado de experiências com empagliflozina 2 Veja as subseções abaixo para informações adicionais 3 Derivado de experiências com linagliptina 4 Derivado de experiências de pós-comercialização com linagliptina 5 Derivado de experiências de pós-comercialização com empagliflozina. 6 Com base no aumento da lipase >3x o limite superior normal observado em estudos clínicos. 7 Veja a seção “2. Resultados de Eficácia” para informações adicionais.
10. SUPERDOSE
Durante estudos clínicos controlados em sujeitos saudáveis, doses únicas de até 800 mg de empagliflozina,
equivalente a 32 vezes a dose diária recomendada, foram bem toleradas. Não há experiência com doses
acima de 800 mg em seres humanos.
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Durante estudos clínicos controlados em sujeitos saudáveis, doses únicas de até 600 mg de linagliptina
(equivalente a 120 vezes a dose recomendada) foram bem toleradas. Não há experiência com doses acima
de 600 mg em seres humanos.
Tratamento
No caso de uma superdose, é razoável empregar as medidas de suporte comuns, por exemplo, remover o
material não absorvido do trato gastrointestinal, aplicar monitoramento clínico e instituir medidas clínicas
conforme necessário.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
MS 1.0367.0176
Farm. Resp.: Ana Carolina Scandura Cardillo – CRF-SP 22440
Importado por:
Boehringer Ingelheim do Brasil Quím. e Farm. Ltda.
Rod. Régis Bittencourt, km 286
Itapecerica da Serra - SP
CNPJ 60.831.658/0021-10
Fabricado por:
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Ingelheim am Rhein – Alemanha
Glyxambi é um medicamento, seu uso pode trazer riscos, procure um médico ou farmaceutico, leia bula.
EAN: 7896026306751
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